Đồng

info-288-175 info-292-173 info-301-167

Bản tóm tắt

Đồng là một cofactor thiết yếu cho các enzyme oxidase xúc tác các phản ứng oxy hóa khử trong nhiều con đường chuyển hóa khác nhau. Các enzyme phụ thuộc đồng này, hay cuproenzyme, tham gia vào, ví dụ, sản xuất năng lượng (ATP), chuyển hóa sắt, hình thành mô liên kết và dẫn truyền thần kinh.(Thêm thông tin)

Tình trạng thiếu đồng trong chế độ ăn uống ở người hiếm khi được mô tả; tuy nhiên, sự suy giảm đồng có thể xảy ra do khiếm khuyết đường ruột, lượng kẽm bổ sung cao hoặc do các tình trạng di truyền như bệnh Menkes. Sự hấp thu đồng ở ruột bị suy giảm nghiêm trọng trong bệnh Menkes, dẫn đến tình trạng thiếu đồng toàn thân. Các triệu chứng của lượng đồng trong cơ thể thấp bao gồm thiếu máu, các bất thường về xương và mô liên kết cũng như rối loạn chức năng thần kinh.(Thêm thông tin)

Đánh giá tình trạng đồng ở người là một thách thức vì không có dấu ấn sinh học chính xác nào tồn tại để phát hiện tình trạng thiếu đồng ở mức độ vừa phải hoặc cận lâm sàng. Do đó, sự phát triển của các dấu ấn sinh học chính xác và nhạy cảm hơn về tình trạng dinh dưỡng đồng là một lĩnh vực quan trọng cho nghiên cứu trong tương lai.(Thêm thông tin)

Sự mất cân bằng đồng ở người làm tăng nguy cơ mất khoáng xương và loãng xương, bệnh gan nhiễm mỡ, tử vong do bệnh gan cũng như các bệnh về tim mạch và thoái hóa thần kinh. Ở một số trạng thái bệnh lý nhất định, rối loạn điều hòa cân bằng nội môi đồng có thể không phải là kết quả chính mà có thể là thứ yếu đối với một số khía cạnh của sinh bệnh học.(Thêm thông tin)

Việc đánh giá chính xác lượng đồng ăn vào là rất khó vì hàm lượng đồng trong nhiều loại thực phẩm chưa được xác định chắc chắn. Tuy nhiên, thịt nội tạng, động vật có vỏ, các loại hạt, hạt, ngũ cốc cám lúa mì và các sản phẩm ngũ cốc nguyên hạt được công nhận là nguồn cung cấp đồng dồi dào.(Thêm thông tin)

Độc tính đồng rất hiếm, thường liên quan đến bệnh Wilson, một lỗi bẩm sinh hiếm gặp về quá trình chuyển hóa gây ra tình trạng quá tải đồng ban đầu ở gan và sau đó ở các mô khác, đặc biệt là não. Tác động độc hại của tình trạng quá tải đồng trong bệnh Wilson bao gồm sự gián đoạn quá trình chuyển hóa lipid, cũng như tổn thương ty thể. Sự tích tụ đồng độc hại cũng được quan sát thấy ở bệnh xơ gan ở trẻ em Ấn Độ và bệnh xơ gan ở trẻ sơ sinh Tyrolean lưu hành (hoặc nhiễm độc đồng vô căn). Không có khiếm khuyết di truyền nào có liên quan đến các rối loạn sau này, mặc dù đã có đề xuất về khả năng dễ bị đồng dư thừa tăng lên.(Thêm thông tin)

Đồng (Cu) là một nguyên tố vi lượng thiết yếu đối với con người và các động vật có vú khác. Trong các hệ thống sinh học, đồng dễ dàng chuyển đổi giữa đồng (Cu¹⁺) và đồng (Cu²⁺) các hình thức. Các đặc tính oxi hóa khử của đồng thể hiện vai trò quan trọng của nó trong các phản ứng oxy hóa-khử và loại bỏ các gốc tự do (1). Mặc dù Hippocrates được cho là đã kê đơn các hợp chất đồng để điều trị bệnh từ năm 400 trước Công nguyên (2), các nhà khoa học vẫn đang khám phá những thông tin mới liên quan đến chức năng của đồng trong cơ thể con người (3).

Chức năng

Đồng rất quan trọng đối với chức năng của một số enzyme thiết yếu được gọi là cuproenzyme, là những thành phần không thể thiếu của nhiều con đường chuyển hóa khác nhau (4, 5). Các chức năng sinh lý của các enzyme phụ thuộc đồng này và các con đường sinh hóa mà chúng hoạt động (6, 7) được trình bày dưới đây.

Sản xuất năng lượng

Enzyme cytochrome phụ thuộc đồngcoxidase (CCO) đóng vai trò quan trọng trong quá trình sản xuất năng lượng của tế bào trong ty thể bằng cách xúc tác quá trình khử oxy phân tử (O₂) thành nước (H₂O), do đó tạo ra một gradient điện cần thiết cho quá trình sản xuất ATP (8). Đồng hoạt động oxy hóa khử có trong phức hợp enzyme CCO là cần thiết cho các phản ứng truyền electron rất quan trọng đối với chức năng của nó.

Sự hình thành mô liên kết

Một cuproenzyme khác, lysyl oxidase (LOX), là cần thiết cho quá trình liên kết chéo giữa các sợi collagen và elastin, rất cần thiết cho quá trình hình thành mô liên kết chắc khỏe và linh hoạt. Chức năng LOX rất quan trọng đối với quá trình hình thành xương và duy trì mô liên kết trong tim và mạch máu (2).

Chuyển hóa sắt

Các oxydase đa đồng (MCO) là các ferroxidase phụ thuộc vào đồng có chức năng cân bằng nội môi sắt. MCO oxy hóa sắt kim loại (Fe²⁺) thành sắt (Fe³⁺) dạng, cho phép liên kết với transferrin (chất vận chuyển sắt chính) trong máu, do đó cho phép vận chuyển sắt đến các vị trí sử dụng (ví dụ, tủy xương). Các MCO bao gồm: (1) ceruloplasmin (CP), chứa 60%-95% đồng huyết tương; (2) dạng CP gắn màng (GPI-CP), được biểu hiện trong não và các mô khác; và (3) các ferroxidase gắn màng hephaestin (HEPH) và zyklopen, có chức năng tương ứng trong ruột và nhau thai (9, 10). Loại bỏ CP (Cp^-/-) chuột tích tụ lượng sắt dư thừa trong gan nhưng có trạng thái đồng bình thường (11, 12). Tương tự, những người mắc bệnh aceruloplasminemia, thiếu CP chức năng, biểu hiện tình trạng quá tải sắt ở gan, não và võng mạc nhưng không có khiếm khuyết có thể quan sát được trong cân bằng nội môi đồng (13). Hơn nữa, sự hấp thu sắt trong chế độ ăn uống và huy động sắt từ các nơi lưu trữ (ví dụ như gan) bị suy giảm khi thiếu đồng, khi hoạt động CP và HEPH giảm, hỗ trợ thêm vai trò của MCO trong chuyển hóa sắt (14).

Hệ thống thần kinh trung ương

Một số quá trình sinh lý trong não và hệ thần kinh, bao gồm tổng hợp, hình thành và duy trì chất dẫn truyền thần kinh, phụ thuộc vào sự xúc tác qua trung gian của cuproenzym. Ví dụ, Dopamine -hydroxylase xúc tác quá trình chuyển đổi dopamine thành chất dẫn truyền thần kinh norepinephrine (15). Ngoài ra, CCO cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp phospholipid, là thành phần cấu trúc quan trọng của vỏ myelin (2).

Sinh tổng hợp melanin

Cuproenzyme tyrosinase (TYR) là cần thiết cho quá trình tổng hợp melanin trong tế bào hắc tố, rất quan trọng đối với sắc tố bình thường của tóc, da và mắt (2). Hoạt động TYR thấp rất có thể giải thích tình trạng vô sắc tố được thấy ở động vật thí nghiệm và động vật nông nghiệp thiếu đồng, và tình trạng mất sắc tố được ghi nhận ở những bệnh nhân bị thiếu đồng nghiêm trọng mắc bệnh Menkes.

Chống oxy hóa

Superoxide dismutase (SOD) hoạt động như một chất chống oxy hóa bằng cách xúc tác quá trình chuyển đổi các loài oxy phản ứng, chẳng hạn như anion superoxide (O^2-) và gốc hydroxyl (•OH), thành hydro peroxide (H₂O₂), sau đó được khử thành nước bởi các hệ thống chống oxy hóa khác (16). Hai dạng SOD chứa đồng: SOD đồng/kẽm (SOD1), được biểu hiện ở hầu hết các tế bào, bao gồm cả hồng cầu; và SOD ngoại bào (EcSOD), được biểu hiện nhiều ở phổi và được tìm thấy ở mức độ thấp hơn trong huyết tương (2). Ngoài ra, như đã nêu ở trên, ceruloplasmin có đặc tính chống oxy hóa liên quan đến chuyển hóa sắt. Hoạt tính ferroxidase của ceruloplasmin có thể ngăn chặn sắt kim loại (Fe²⁺) khỏi việc tham gia vào các phản ứng tạo gốc tự do có hại thông qua hóa học Fenton (16).

Điều hòa biểu hiện gen

Con đường biểu hiện gen liên quan đến đồng dường như chủ yếu được điều hòa ở cấp độ sau dịch mã, trong một số trường hợp thông qua các cơ chế liên quan đến buôn bán protein đáp ứng với mức đồng nội bào (17). Đồng tế bào cũng có thể ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện mRNA của các gen cụ thể, theo cách phụ thuộc vào liều lượng (18-20), hàm ý khả năng điều hòa phiên mã. Ví dụ, đồng nội bào có thể làm thay đổi trạng thái oxy hóa khử của tế bào và do đó gây ra stress oxy hóa, có thể kích hoạt các con đường truyền tín hiệu làm tăng sự biểu hiện của gen mã hóa protein liên quan đến quá trình giải độc các loại oxy phản ứng (21).

Tương tác dinh dưỡng

Sắt

Tình trạng dinh dưỡng đồng đầy đủ là cần thiết cho quá trình chuyển hóa sắt bình thường cũng như sản xuất và hoạt động của hồng cầu. Sự suy giảm đồng dẫn đến tình trạng thiếu máu giống như thiếu sắt và sắt tích tụ trong gan của động vật thiếu đồng. Sự phát triển của bệnh thiếu máu khi thiếu đồng có thể liên quan đến hoạt động CP thấp, suy giảm giải phóng sắt từ các kho dự trữ trong gan và giảm cung cấp sắt đến tủy hồng cầu, do đó dẫn đến hạn chế tạo hồng cầu sắt (xem Chuyển hóa sắt) (2). Tuy nhiên, đây có thể không phải là toàn bộ câu chuyện, như đã được đề xuất gần đây bởi nhà nghiên cứu đồng lâu năm, Tiến sĩ Joseph R. Prohaska (Đại học Minnesota, Duluth) (22). Sự suy giảm đồng cũng làm giảm hoạt động CP ở người, dẫn đến tình trạng quá tải sắt ở gan và do đó làm tăng nguy cơ tổn thương do oxy hóa và xơ gan (14). Bổ sung đồng bằng đường uống đã phục hồi nồng độ CP trong huyết thanh bình thường và hoạt động của ferroxidase trong huyết tương, đồng thời khắc phục các khiếm khuyết về chuyển hóa sắt ở đối tượng thiếu đồng (23). Hơn nữa, trẻ sơ sinh bú sữa công thức có hàm lượng sắt cao hấp thụ ít đồng hơn so với trẻ bú sữa công thức có hàm lượng sắt thấp, cho thấy rằng lượng sắt hấp thụ cao có thể cản trở sự hấp thụ đồng ở trẻ sơ sinh (24). Quan sát này cũng được xác nhận ở chuột, nơi chế độ ăn nhiều chất sắt gây ra sự suy giảm đồng, do đó làm tăng nhu cầu dinh dưỡng đồng (25, 26).

Kẽm

Tiêu thụ quá nhiều kẽm bổ sung, với liều 50 mg/ngày hoặc hơn trong thời gian dài, có thể dẫn đến tình trạng thiếu đồng. Cơ chế này có thể liên quan đến việc tăng tổng hợp metallothionein (MT), một protein liên kết kẽm và đồng nội bào. MT có ái lực với đồng mạnh hơn kẽm, do đó nồng độ MT cao do kẽm dư thừa gây ra có thể giữ đồng trong ruột non, do đó hạn chế khả dụng sinh học của đồng. Tuy nhiên, giả thuyết này đã bị đặt dấu hỏi bởi các nghiên cứu được thực hiện trên chuột thiếu MT, trong đó kẽm đường ruột cao vẫn làm giảm hấp thu đồng, cho thấy kẽm cao có thể chặn chất vận chuyển đồng (27). Ngược lại, lượng đồng tăng cao không ảnh hưởng đến tình trạng dinh dưỡng kẽm (2, 24). Hơn nữa, việc bổ sung kẽm ở mức 10 mg/ngày trong tám tuần đã phục hồi tỷ lệ đồng/kẽm huyết tương bình thường ở 65 đối tượng đang thẩm phân máu dài hạn, những người ban đầu có nồng độ kẽm huyết thanh thấp và đồng cao. Tuy nhiên, cần phải đánh giá liệu việc cải thiện tình trạng kẽm và đồng của bệnh nhân thẩm phân máu có thể tác động đến kết quả lâm sàng hay không (28).

Đường Fructozơ

Bằng chứng về tương tác đồng-fructose chủ yếu đến từ các nghiên cứu sử dụng động vật thí nghiệm. Chế độ ăn nhiều fructose làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu đồng ở chuột đực, nhưng không phải ở lợn vì hệ tiêu hóa của chúng về mặt giải phẫu và chức năng giống với con người hơn. Ngoài ra, hàm lượng fructose trong chế độ ăn rất cao (chiếm 20% tổng lượng calo) không dẫn đến tình trạng thiếu đồng ở người, điều này cho thấy lượng fructose nạp vào không dẫn đến tình trạng thiếu đồng ở mức độ liên quan đến chế độ ăn bình thường (2, 24). Tuy nhiên, tiêu thụ nhiều fructose và lượng đồng khả dụng thấp có thể là các yếu tố nguy cơ gây thiếu đồng chức năng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (29).

Vitamin C

Mặc dù việc bổ sung vitamin C gây ra tình trạng thiếu đồng ở chuột lang (30), nhưng tác dụng của việc bổ sung vitamin C đối với tình trạng dinh dưỡng đồng ở người vẫn chưa rõ ràng. Hai nghiên cứu nhỏ ở nam giới trẻ tuổi, khỏe mạnh chỉ ra rằng hoạt động của ceruloplasmin oxidase có thể bị suy giảm khi bổ sung vitamin C liều tương đối cao. Trong một nghiên cứu, việc tiêu thụ vitamin C ở mức 1.500 mg/ngày trong hai tháng đã dẫn đến sự suy giảm đáng kể hoạt động của CP oxidase (31). Trong nghiên cứu khác, việc bổ sung 605 mg vitamin C/ngày trong ba tuần dẫn đến giảm hoạt động CP oxydase, mặc dù sự hấp thụ đồng không giảm (32). Cả hai nghiên cứu này đều không tìm thấy việc bổ sung vitamin C ảnh hưởng xấu đến tình trạng dinh dưỡng đồng.

Sự thiếu hụt

Rõ ràng về mặt lâm sàng, hoặc thẳng thắn, tình trạng thiếu đồng trong chế độ ăn uống là tương đối hiếm gặp. Nồng độ đồng và CP trong huyết thanh có thể giảm tới 30% mức bình thường trong trường hợp thiếu đồng trầm trọng. Hạ kali máu cũng được quan sát thấy trong các rối loạn di truyền về chuyển hóa đồng, bao gồm bệnh Wilson (WD) và aceruloplasminemia; tuy nhiên, không có rối loạn nào liên quan đến lượng đồng ăn vào thấp. Một trong những dấu hiệu lâm sàng phổ biến nhất của tình trạng thiếu đồng là tình trạng thiếu máu không đáp ứng với liệu pháp bổ sung sắt nhưng được khắc phục bằng cách bổ sung đồng. Người ta đưa ra giả thuyết rằng tình trạng thiếu máu này có thể là do quá trình huy động sắt bị khiếm khuyết do hoạt động CP giảm, tuy nhiên những người mắc bệnh aceruloplasminemia di truyền không phải lúc nào cũng bị thiếu máu rõ rệt (33). Hơn nữa, ở lợn thiếu đồng, khả năng hấp thu sắt ở ruột bị suy giảm nhưng sự phân bổ sắt giữa các mô/cơ quan vẫn bình thường (34-36). Sắt huyết thanh thấp do giảm hấp thu là nguyên nhân khó có thể gây ra tình trạng thiếu máu này vì việc cung cấp sắt qua đường tĩnh mạch không khắc phục được tình trạng này. Một giả thuyết khác cho rằng thiếu máu do thiếu đồng nguyên nhân chủ yếu là do suy giảm khả năng sản xuất huyết sắc tố và tăng sinh hồng cầu cũng như tuổi thọ của hồng cầu bị rút ngắn. Do đó, các quá trình sinh lý này có thể cần đến đồng. Thiếu đồng cũng có thể dẫn đến giảm bạch cầu trung tính, có thể làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các nghiên cứu về sự suy giảm đồng đã chứng minh rằng lượng đồng thấp có thể ảnh hưởng đến dòng tế bào hồng cầu và dòng tủy, hỗ trợ vai trò của đồng trong việc điều hòa sự tăng sinh và trưởng thành của tế bào máu (37, 38). Rõ ràng là cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định rõ hơn các cơ chế gây ra bệnh thiếu máu và giảm bạch cầu do thiếu đồng (4, 39). Hơn nữa, bệnh loãng xương và các bất thường khác trong quá trình phát triển xương đã được mô tả ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thiếu đồng, nhẹ cân. Các đặc điểm ít phổ biến hơn của tình trạng thiếu đồng có thể bao gồm suy giảm khả năng tăng trưởng, mất sắc tố và phát triển các bệnh lý thần kinh (2, 8).

Dấu ấn sinh học của tình trạng đồng

Hiện tại, không có dấu ấn sinh học nhạy cảm và đặc hiệu nào để phát hiện tình trạng thiếu đồng ở người (5, 40-42). Nồng độ đồng trong máu (43) và ceruloplasmin giảm ở tình trạng thiếu đồng nghiêm trọng (3, 6). Tuy nhiên, cả hai thông số này cũng bị ảnh hưởng bởi thai kỳ, tình trạng viêm và nhiễm trùng (5), do đó hạn chế tính hữu ích của các xét nghiệm này để ước tính tình trạng đồng trong cơ thể. Công trình thực nghiệm gần đây đã xác định được các dấu ấn sinh học liên quan đến đồng khác, bao gồm superoxide dismutase Cu/Zn hồng cầu (SOD1) và chaperone đồng đối với superoxide dismutase (44-46), nhưng cần phải xác nhận thực nghiệm thêm, bao gồm cả thử nghiệm lâm sàng ở người.